Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом. Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией.
Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом. Например, у растений довольно часто обнаруживается явление полиплоидии - кратного изменения числа хромосом. У полиплоидных организмов гаплоидный набор хромосом n в клетках повторяется не 2, как у диплоидов, а значительно большее число раз 3n, 4п, 5п и до 12n. Полиплоидия - следствие нарушения ходамитоза или мейоза: при разрушении веретена деления удвоившиеся хромосомы не расходятся, а остаются внутри неразделившейся клетки. В результате возникают гаметы с числом хромосом 2n. При слиянии такой гаметы с нормальной n потомок будет иметь тройной набор хромосом. Если геномная мутация происходит не в половых, а в соматических клетках, то в организме возникают клоны линии полиплоидных клеток. Нередко темпы деления этих клеток опережают темпы деления нормальных диплоидных клеток 2n. В этом случае быстро делящаяся линия полиплоидных клеток образует злокачественную опухоль. Если она не будет удалена или разрушена, то за счет быстрого деления полиплоидные клетки вытеснят нормальные. Так развиваются многие формырака. Разрушение митотического веретена может быть вызвано радиацией, действием ряда химических веществ - мутагенов.
Геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, но у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций:тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При этом
из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам,полисомии по половым хромосомам три-, тетра- и пентасомии, а из моносомий встречаются только моносомия-Х
42. Хромосомные мутации абберации их классификация. Причины и механизмы возникновения
Роль хромосомных мутации в развитии патологии у человека и роль в эволюционном процессе.
Хромосомные мутации
аберрации, перестройки - изменения положения участков хромосом; приводят к изменению размеров и формы хромосом. В эти изменения могут быть вовлечены как участки одной хромосомы, так и участки разных, негомологичных хромосом, поэтому хромосомные мутации перестройки подразделяются на внутри- и межхромосомные.
А. Внутрихромосомные мутации
1. Хромосомные дупликации - удвоение участка хромосомы.
2. Хромосомные делеции - утрата хромосомой какого-либо участка.
Хромосомные инверсии - разрыв хромосомы, переворачивание оторвавшегося участка на 180° и встраивание его на прежнее место.
Б. Межхромосомные мутации
1.Транслокация - обмен участками между негомологичными хромосомами в мейозе.
2.Транспозиция - включение участка хромосомы в другую, негомологичную хромосому без взаимного обмена.
48. Генные мутации и их классификация. Причины и механизмы возникновения генных мутации. Мутон. Последствия генных мутации.
Генные, или точковые, мутации связаны с изменением состава или последовательности нуклеотидов в пределах участка ДНК - гена. Нуклеотид внутри гена может быть заменен на другой или потерян, может быть вставлен лишний нуклеотид и т.д. Генные мутации могут привести к тому, что мутантный ген либо перестанет работать и тогда не образуются соответствующие и-РНК и белок, либо синтезируется белок с измененными свойствами, что приводит к изменению фенотипических признаков особи. Вследствие генных мутаций образуются новые аллели, что имеет большое эволюционное значение.
В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. Если под действием мутации изменяется один нуклеотид, говорят о точковых мутациях. Точковые мутации с заменой оснований разделяют на два класса: транзиции замена пурина на пурин или пиримидина на пиримидин и трансверсии замена пурина на пиримидин или наоборот. Из-за вырожденности генетического кода могут быть три генетических последствия точковых мутаций: сохранение смысла кодона синонимическая замена нуклеотида, изменение смысла кодона, приводящее к замене аминокислоты в соответствующем месте полипептидной цепи миссенс-мутация или образование бессмысленного кодона с преждевременной терминацией нонсенс-мутация. В генетическом коде имеются три бессмысленных кодона: амбер - UAG , охр - UAA и опал - UGA . В соответствии с этим получают название и мутации, приводящие к образованию бессмысленных триплетов например амбер-мутация.
МУТОН, элементарная единица мутирования, т. е. наименьший участок генетич. материала, изменение к-рого представляет собой улавливаемую фенотипически мутацию и приводит к нарушению функции к.-л. гена. Термин М., предложенный С. Бензером в 1957, вышел из употребления, т. к. установлено, что единицей мутирования является пара нуклеотидов в двуцепочечной молекуле ДНК или один нуклеотид, если генетич. материал организма представлен одноцепочечной молекулой ДНК нек-рые бактериофаги или РНК УРНК-содержащие вирусы.
51. Генетика популяции. Популяционно-статистический метод изучения наследственности человека закон Харди-Вайберга.
Генетика популяций - раздел генетики, изучающий распределение частот аллелей и их изменение под влиянием движущих сил эволюции: мутагенеза, естественного отбора, дрейфа генов и миграционного процесса. Она также принимает во внимание субпопуляционные структуры и пространственную структуру популяции. Популяционная генетика пытается объяснить адаптацию и специализацию и является одной из основных составляющих синтетической теории эволюции. На формирование популяционной генетики наибольшее влияние оказали: Сьюэл Райт, Джон Холдейн, Рональд Фишер, Сергей Сергеевич Четвериков; ключевые закономерности, определяющие частоты аллелей в популяциях сформулированы Годфри Харди и Вильгельмом Вайнбергом.
Популяционно-статистический метод изучения генов человека.
Этот метод применяют для изучения генетической структуры популяций человека или отдельных семей. Он позволяет определить частоту отдельных генов в популяциях. Популяционный метод дает возможность изучить генетическую структуру популяций человека, выявить связь между отдельными популяциями, а также проливает свет на историю распространения человека по планете. Метод находит широкое применение в клинической генетике, т.к. внутрисемейный анализ заболеваемости не отделим от изучения наследственной патологии как в странах с большим населением, так и в относительно изолированных популяционных группах.
В этом отношении все гены делятся на следующие 2 группы:
имеющие универсальное распространение.
встречающиеся локально, преимущественно в строго определенных районах.
Сущность метода заключается в изучении с помощью методов вариационной статистики частот генов и генотипов в различных популяционных группах, что дает необходимую информацию о частоте гетерозиготности и степени полиморфизма у человека. В частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей, что обуславливает развитие различных
наследственных заболеваний, частота которых зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма популяций.
Согласно закону Харди-Вайнберга 1980 - в популяции сохраняется постоянное соотношение чатоты генотипов из поколения в поколение, если никакие факторы не нарушают это равновесие.
2pq + q? = 1
Где p? - доля гомозигот по одному из аллелей; p - частота этого аллеля; q? - доля гомозигот по альтернативному аллелю; q - частота соответствующего аллеля; 2pq - доля гетерозигот.
Подавляющее большинство рецессивных аллелей присутствует в популяции в скрытом гетерозиготном состоянии. Так, альбиносы рождаются с частотой 1:20 000, но один из каждых 70 жителей европейских стран гетерозиготен по данному аллелю.
Если ген находится в половой хромосоме, то наблюдается иная картина: у мужчин частота гомозиготных рецессивов довольно высока. Так, в популяции москвичей в 1930-е гг. присутствовало 7% мужчин-дальтоников и 0,5% гомозиготные рецессивы женщин-дальтоников.
В популяциях человека проведены очень интересные исследования групп крови. Есть предположение, что на их распределение в различных районах земного шара оказали влияние эпидемии чумы и оспы. Наименее устойчивыми к чуме оказались люди I группы крови 00; наоборот, вирус оспы чаще всего поражает носителей II группы АА, А0. Чума особенно свирепствовала в таких странах, как Индия, Монголия, Китай, Египет, и поэтому там происходила «выбраковка» аллеля 0 в результате повышенной смертности от чумы людей с I группой крови. Эпидемии оспы охватывали главным образом Индию, Аравию, тропическую Африку, а после прихода европейцев – и Америку.
В странах распространения малярии, как вы уже знаете, Средиземноморье, Африка, наблюдается высокая частота гена, вызывающего серповидноклеточную анемию.
Имеются данные о том, что отрицательный резус реже встречается в популяциях, живущих в условиях сильного распространения различных инфекционных заболеваний, в том числе малярии. А в популяциях, живущих в высокогорных и других районах, где инфекции – редкое явление, наблюдается повышенный процент резус-отрицательных людей.
52 Медицинская генетика человека. Понятие о наследственных и ненаследственных болезнях человека. Медико-генетическое консультирование. Методы диагностики.
Медицинская генетика человека - область медицины, наука, которая изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предрасположенности и условий окружающей среды. Задачей мед. генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, разработка путей предотвращения воздействия негативных факторов среды на наследственность человека.
Наследственная Изменчивость обусловлена возникновением разных типов мутаций и их комбинаций в последующих скрещиваниях. В каждой достаточно длительно в ряде поколений существующей совокупности особей спонтанно и не направленно возникают различные мутации, которые в дальнейшем комбинируются более или менее случайно с разными уже имеющимися в совокупности наследственными свойствами.
На наследственной Изменчивость основано всё разнообразие индивидуальных различий, которые включают: а как резкие качественные различия, не связанные друг с другом переходными формами, так и чисто количественные различия, образующие непрерывные ряды, в которых близкие члены ряда могут отличаться друг от друга сколь угодно мало; б как изменения отдельных признаков и свойств, так и взаимосвязанные изменения ряда признаков; в как изменения, имеющие приспособительное значение, так и изменения «безразличные» или даже снижающие жизнеспособность их носителей. Все эти типы наследственных изменений составляют материал эволюционного процесса. В индивидуальном развитии организма проявление наследственных признаков и свойств всегда определяется не только основными, ответственными за данные признаки и свойства генами, но и их взаимодействием со многими другими генами, составляющими генотип особи, а также условиями внешней среды, в которой протекает развитие организма.
В понятие ненаследственной Изменчивость входят те изменения признаков и свойств, которые у особей или определённых групп особей вызываются воздействием внешних факторов питание, температура, свет, влажность и т. д.. Такие ненаследственные признаки модификации в их конкретном проявлении у каждой особи не передаются по наследству, они развиваются у особей последующих поколений лишь при наличии условий, в которых они возникли. Такая Изменчивость называется также модификационной. Например, окраска многих насекомых при низкой температуре темнеет, при высокой - светлеет; однако их потомство будет окрашено независимо от окраски родителей в соответствии с температурой, при которой оно само развивалось. Существует ещё одна форма ненаследственной Изменчивость - так называемые длительные модификации, часто встречающиеся у одноклеточных организмов, но изредка наблюдаемые и у многоклеточных. Они возникают под влиянием внешних воздействий например, температурных или химических и выражаются в качественных или количественных отклонениях от исходной формы, обычно постепенно затухающих при последующем размножении. Они
основаны, по-видимому, на изменениях относительно стабильных цитоплазматических структур. Пределы ненаследственных изменений определяются нормой реакции генотипа на условия среды.
Медико-генетическое консультирование - это один из видов специализированной помощи населению, направленной в первую очередь на предупреждение появления в семье детей с наследственной патологией. С этой целью составляют прогноз рождения в данной семье ребенка с наследственной болезнью, родителям объясняют вероятность этого события и оказывают помощь в принятии решения. В случае большой вероятности рождения больного ребенка родителям рекомендуют либо воздержаться от деторождения, либо провести пренатальную диагностику, если она возможна при данном виде патологии.
53. Моногенные, хромосомные и мультифакториальные болезни человека, механизмы их возникновения и проявления.
Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются также одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический. Эти заболевания относительно немногочисленны, они наследуются по законам Менделя, их профилактика и лечение достаточно разработаны и эффективны. Учитывая важную роль средовых факторов в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты сульфаниламиды, примахин и др., на загрязнение атмосферы полициклические углеводороды, на пищевые вещества и добавки лактозу, шоколад, алкоголь, на физические холод, ультрафиолетовые лучи и биологические вакцины, аллергены факторы.
Причины генных патологий
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.
Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
мутантный аллель > измененный первичный продукт > цепь биохимических процессов в клетке > органы > организм
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка
выработка избыточного количества генного продукта
отсутствие выработки первичного продукта
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.
Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды питание, охлаждение, стрессы, переутомление и других факторов.
Особенностью генных как и вообще всех наследственных болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Классификация
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.
Болезни аминокислотного обмена
Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний - недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:
фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы
алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты
глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.
Нарушения обмена углеводов
галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы
гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена.
Болезни, связанные с нарушением липидного обмена
болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы
болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.
Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена
подагра
Синдром Леша-Найхана.
Болезни нарушения обмена соединительной ткани
синдром Марфана «паучьи
пальцы», арахнодактилия - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина
мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.
Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1
Наследственные нарушения циркулирующих белков
гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные структурные и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции серповидноклеточная анемия. При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей талассемия.
Наследственные болезни обмена металлов
болезнь Коновалова-Вильсона и др.
Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте
муковисцидоз
непереносимость лактозы и др.
К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.
Все хромосомные болезни принято делить на две группы: аномалии числа хромосом и нарушения структуры хромосом.
Аномалии числа хромосом
Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом неполовых хромосом
синдром Дауна - трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики
синдром Патау - трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто - полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года
синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60% детей умирают в возрасте до 3-х месяцев, до года доживают лишь 10%, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.
Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом
Синдром Шерешевского - Тёрнера - отсутствие одной Х-хромосомы у женщин 45 ХО вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения микрогнатия, короткая шея и др.
полисомия по Х-хромосоме - включает трисомию кариотии 47, XXX, тетрасомию 48, ХХХХ, пентасомию 49, ХХХХХ, отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения
полисомия по Y-хромосоме - как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию кариотии 47, XYY, тетрасомию 48, ХYYY, пентасомию 49, ХYYYY, клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы
Синдром Клайнфельтера - полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков 47, XXY; 48, XXYY и др., признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.
Болезни, причиной которых является полиплоидия
триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина - нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного 23 диплоидный 46 набор хромосом, то есть 69 хромосом у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX; почти всегда летальны до рождения.
Нарушения структуры хромосом
Транслокации - обменные перестройки между негомологичными хромосомами.
Делеции - потери участка хромосомы. Например, синдром «кошачьего крика» связан с делецией короткого плеча 5-ой хромосомы. Признаком его служит необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки. Это связано с патологией гортани или голосовых связок. Наиболее типичным, помимо «кошачьего крика», является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия аномально уменьшенная голова.
Инверсии - повороты участка хромосомы на 180 градусов.
Дупликации - удвоения участка хромосомы.
Изохромосомия - хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах.
Возникновение кольцевых хромосом - соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % приходится на аутосомные трисомии, 46 % - на патологию половых хромосом. Структурные перестройки составляют 10,4 %. Среди хромосомных перестроек наиболее часто встречаются транслокации и делеции.
Полигенные болезни ранее - заболевания с наследственной предрасположенностью обусловлены как наследственными факторами, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Кроме того, они связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными. К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.
Полигенные заболевания тесно связаны с врождёнными дефектами метаболизма, часть из которых может проявляться в виде метаболических заболеваний.
Распространение полигенных наследственных заболеваний
Эта
группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10 %, а в пожилом - 25-30 %.
Распространение мультифакториальных болезней в разных популяциях человека может значительно варьировать, что связано с различием генетических и средовых факторов. В результате генетических процессов, происходящих в человеческих популяциях отбор, мутации, миграции, дрейф генов, частота генов, определяющих наследственную предрасположенность, может возрастать или уменьшаться вплоть до полной их элиминации.
Особенности полигенных болезней
Клиническая картина и тяжесть течения мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:
Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом - 5%, аллергическими заболеваниями - более 10%, гипертонией - около 30%.
Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений.
Особенности наследования заболеваний не соответствуют менделевским закономерностям.
Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного, интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания и др.
Генетическое прогнозирование полигенных болезней
Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:
чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда
чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников
риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи
риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.
Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. С помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям туберкулез, полиомиелит и многим распространенным болезням ишемическая болезнь сердца, ревматоидный артрит, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др..
54. Бесполое и половое размножение. Формы бесполого размножения, определение, сущность, биологическое значение.
Размножение - свойство организмов оставлять потомство. Две формы размножения: половое и бесполое. Половое размножение - смена поколений и развитие организмов на основе слияния специализированных - половых- клеток и образования зиготы. При бесполом размножении новая особь появляется из неспециализированных клеток: соматических, неполовых; тела.
Бесполое размножение, или агамогенез - форма размножения, при которой организм воспроизводит себя самостоятельно, без всякого участия другой особи.
Размножение делением
Деление свойственно прежде всего одноклеточным организмам. Как правило, оно осуществляется путём простого деления клетки надвое. У некоторых простейших например, фораминифер происходит деление на большее число клеток. Во всех случаях образующиеся клетки полностью идентичны исходной. Крайняя простота этого способа размножения, связанная с относительной простотой организации одноклеточных организмов, позволяет размножаться очень быстро. Так, в благоприятных условиях количество бактерий может удваиваться каждые 30-60 минут. Размножающийся бесполым путём организм способен бесконечно воспроизводить себя, пока не произойдёт спонтанное изменение генетического материала - мутация. Если эта мутация благоприятна, она сохранится в потомстве мутировавшей клетки, которое будет представлять собой новый клеточный клон.В однополом размножении участвует один родительский организм, который способен образовать множество идентичных ему организмов.
Размножение спорами
Нередко бесполому размножению бактерий предшествует образование спор. Бактериальные споры - это покоящиеся клетки со сниженным метаболизмом, окружённые многослойной оболочкой, устойчивые к высыханию и другим неблагоприятным условиям, вызывающим гибель обычных клеток. Спорообразование служит как для переживания таких условий, так и для расселения бактерий: попав в подходящую среду, спора прорастает, превращаясь в вегетативную делящуюся клетку.
Бесполое размножение с помощью одноклеточных спор свойственно и различным грибам и водорослям. Споры во многих случаях образуются путём митоза митоспоры, причём иногда особенно у грибов в огромных количествах; при прорастании они воспроизводят материнский организм. Некоторые грибы, например злостный вредитель растений фитофтора, образуют подвижные, снабжённые жгутиками споры, называемые зооспорами или бродяжками. Проплавав в капельках влаги некоторое время, такая бродяжка «успокаивается», теряет жгутики, покрывается плотной оболочкой и затем, в благоприятных условиях, прорастает.
Вегетативное размножение
Другой вариант бесполого размножения осуществляется путём отделения от организма его части, состоящей из большего или меньшего числа клеток. Из них развивается взрослый организм. Примером может служить почкование у губок и кишечнополостных или размножение растений побегами,
черенками, луковицами или клубнями. Такая форма бесполого размножения обычно называется вегетативным размножением. В своей основе оно аналогично процессу регенерации. Вегетативное размножение играет важную роль в практике растениеводства. Так, может случиться, что высеянное растение например, яблоня обладает некой удачной комбинацией признаков. У семян данного растения эта удачная комбинация почти наверняка будет нарушена, так как семена образуются в результате полового размножения, а оно связано с рекомбинацией генов. Поэтому при разведении яблонь обычно используют вегетативное размножение - отводками, черенками или прививками почек на другие деревья.
Почкование
Некоторым видам одноклеточных свойственна такая форма бесполого размножения, как почкование. В этом случае происходит митотическое деление ядра. Одно из образовавшихся ядер перемещается в формирующееся локальное выпячивание материнской клетки, а затем этот фрагмент отпочковывается. Дочерняя клетка существенно меньше материнской, и ей требуется некоторое время для роста и достраивания недостающих структур, после чего она приобретает вид, свойственный зрелому организму. Почкование - вид вегетативного размножения. Почкованием размножаются многие низшие грибы, например дрожжи и даже многоклеточные животные, например пресноводная гидра. При почковании дрожжей на клетке образуется утолщение, постепенно превращающиеся в полноценную дочернюю клетку дрожжей. На теле гидры несколько клеток начинают делиться, и постепенно на материнской особи вырастает маленькая гидра, у которой образуются рот со щупальцами и кишечная полость, связанная с кишечной полостью «матери».
Фрагментация деление тела
Некоторые организмы могут размножаться делением тела на несколько частей, причём из каждой части вырастает полноценный организм, во всём сходный с родительской особью плоские и кольчатые черви, иглокожие.
Половое размножение - процесс у большинства эукариот, связанный с развитием новых организмов из половых клеток.
Образование половых клеток, как правило, связано с прохождением мейоза на какой-либо стадии жизненного цикла организма. В большинстве случаев, половое размножение сопровождается слиянием половых клеток, или гамет, при этом восстанавливается удвоенный, относительно гамет, набор хромосом. В зависимости от систематического положения эукариотических организмов, половое размножение имеет свои особенности, но как правило, оно позволяет объединять генетический материал от двух родительских организмов и позволяет получить потомков с комбинацией свойств, отсутствующей у родительских форм.
Эффективности комбинирования генетического материала у потомков, полученных в результате полового размножения способствуют:
случайная встреча двух гамет
случайное расположение и расхождение к полюсам деления гомологичных хромосом при мейозе
кроссинговер между хроматидами.
Такая форма полового размножения как партеногенез, не предусматривает слияния гамет. Но так как организм развивается из половой клетки ооцита, партеногенез все равно считается половым размножением.
Во многих группах эукариот произошло вторичное исчезновение полового размножения, или же оно происходит очень редко. В частности, в отдел дейтеромицетов грибы объединяет обширную группу филогенетических аскомицетов и базидиомицетов, утративших половой процесс. До 1888 года предполагалось, что среди наземных высших растений половое размножение полностью утрачено у сахарного тростника. Утеря полового размножения в какой-либо группе многоклеточных животных не описана. Однако известны многие виды низшие ракообразные - дафнии, некоторые типы червей, способные в благоприятных условиях размножаться партеногенетически в течение десятков и сотен поколений. Например, некоторые виды коловраток на протяжении миллионов лет размножаются только партеногенетически, даже образуя при этом новые виды!.
У ряда полиплиодных организмов с нечётным числом наборов хромосом половое размножение играет малую роль в поддержании генетической изменчивости в популяции в связи с образованием несбалансированых наборов хромосом в гаметах и у потомков.
Возможность комбинировать генетический материал при половом размножении имеет большое значение для селекции модельных и хозяйственно важных организмов.
55. Половое размножение, его эволюционное значение. Формы полового размножения у одноклеточных и многоклеточных организмов конъюгация, копуляция. Биологическое значение полового размножения.
Основное значение полового размножения в эволюции заключается не просто в увеличении количества особей, а в расширении генофонда, в дальнейшем способствующему естественному отбору.
При половом размножении в популяции создается более высокая генетическая изменчивость. В результате целого ряда процессов, гены, носителями которых изначально были родители, оказываются в новой комбинации в потомках. Именно благодаря рекомбинации внутри помета обнаруживаются многочисленные генетические различия, что повышает адаптационный потенциал популяции и вида в целом.
У одноклеточных организмов выделяют две формы полового размножения - копуляцию и конъюгацию.
При копуляции половой процесс осуществляется с помощью специализированных половых клеток, - гамет. У одноклеточных они возникают путем многократного деления клетки-организма.
Гаметы существенно отличаются от клетки-особи по размерам, форме, в них может не быть ряда органелл. Например, в
Геномные мутации - это изменение числа хромосом.Различают два вида геномных мутаций:
полиплоидию,
гетероплоидию (анеуплоидию).
Полиплоидия – увеличение числа хромосом на величину кратную гаплоидному набору (3n, 4n...). У человека описана триплоидия (3n=69 хромосом) и тетраплоидия (4n= 92 хромосомы).
Гетероплоидия (или анеуплоидия ) - увеличение или уменьшение числа хромосом на 1,2 или большее число. Виды гетероплоидии: моносомия, нулисомия, полисомии (три-, тетра-, пентасомии).
Норма (2 n ) ХХ ХХ ХХ
Мы видим по две хромосомы каждой пары в гипотетической клетке с 6 хромосомами или 3 парами.
а) Моносомия - отсутствие одной хромосомы (2n-1)
б) Нулисомия - отсутствие одной пары хромосом (2n-2)
в)Трисомия - одна лишняя хромосома (2n+1)
ХХХ ХХ ХХ
г)Тетрасомия - две лишнее хромосомы (2n+2)
ХХХХ ХХ ХХ
д) Пентасомия - (2n+3)
ХХХХХ ХХ ХХ
Причины формирования геномных мутаций.
1) Наиболее важным механизмом является нерасхождение хромосом при митозе или мейозе. Хромосомы, которые в норме должны разделиться во время клеточного деления, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу. Это может произойти в ходе митотического деления, но чаще наблюдается во время мейоза. У человека акроцентрические хромосомы имеют тенденцию чаще вовлекаться в нерасхождение. Мейотическое нерасхождение было открыто впервые Бриджесом (1916)у дрозофилы. На каждую гамету с одной добавочной хромосомой приходится другая, без одной хромосомы. После оплодотворения гаметой с нормальным набором хромосом зигота оказывается либо трисомной (с лишней хромосомой), либо моносомной (не хватает одной хромосомы). Ниже приведены некоторые примеры нерасхождения.
Схема нормального мейоза
у мужчин у женщин
46,ХУ 46,ХХ
23,Х 23,У 23,Х 23,Х
Мейоз с нерасхождением половых хромосом у мужчины
После слияния с яйцеклеткой (23,Х) образуются зиготы 47,ХХУ (синдром Клайнфельтера) или 45,ХО (синдром Шерешевского- Тернера).
Мейоз с нерасхождением половых хромосом у женщин
После оплодотворения нормальными сперматозоидами (23,Х) образуются зиготы 47,ХХХ (трисомия Х) или 45,ХО (синдром Шерешевского-Тернера). После оплодотворения сперматозоидами (23,У) образуются зиготы 47,ХХУ (синдром Клайнфельтера) или 45,УО (летальная мутация).
Нерасхождение 21 хромосомы при мейозе у женщины.
Р21,21 х 21,21
гаметы 21,21 0 21
F1 21,21,21 21,0
синдром Дауна летальная мутация
Если хромосомы не расходятся при митозе в процессе дробления или других стадий эмбрионального развития, то образуются мозаики. Схема образования мозаичной формы синдрома Дауна.
21,21 21,21 21.0 21,21,21
нормальный клон клеток моносомия по клетки с
21 хромосоме, трисомией по
летальная му- 21 хромосоме
тация, клетки
погибают.
В результате такой мутации образуется мозаик типа 46,ХХ/ 47,ХХ,+21 или
46,ХХ/ 47,ХХ,+21. Чем позже в эмбриональном развитии нарушится митоз, тем меньше образуется аномальных клеток.
2.Вторым механизмом, обусловливающим геномные мутации, является утрата отдельной хромосомы вследствие "анафазного отставания": во время движения в анафазе одна хромосома может отстать от всех других. Она не включается в ядро и разрушается ферментами цитоплазмы. Утрата хромосомы ведет к мозаицизму, при котором имеется одна трисомная и одна нормальная клеточная популяция.
Аномальное число хромосом в клетке (анеуплоидия) увеличивает риск последующих нарушений, таких как потеря хромосом вследствие анафазного отставания в последующих клеточных делениях.
3. Рождение больных детей у родителей с хромосомными болезнями (синдромы Клайнфельтера, полисомии Х и др.). У родителей с трисомией образуется равное число нормальных или аномальных гамет. Теоретически вероятность рождения ребенка с геномной мутацией составляет 50%. Однако, это фактически встречается реже (приблизительно в 10%), т.к. анеуплоиды характеризуются сниженной жизнеспособностью и фертильностью.
Причины формирования полиплоидии.
1. Полиплоидия может быть следствием нерасхождения всех хромосом при мейозе у одного из родителей. В результате образуется диплоидная половая клетка (2n). После оплодотворения нормальной гаметой сформируется триплоид (3n).
2. Может наблюдаться соматическая мутация - нерасхождение всех хромосом при делении клеток эмбриона (нарушение митоза). Это приводит к появлению тетраплоида (4 n) полного или мозаичной формы.
3. Возможно также слияние диплоидной зиготы с направительным тельцем или оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами.
Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом ( рис. 118 , Б). Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией .
Геномные мутации связаны с изменением числа хромосом. Например, у растений довольно часто обнаруживается явление полиплоидии - кратного изменения числа хромосом. У полиплоидных организмов гаплоидный набор хромосом n в клетках повторяется не 2, как у диплоидов, а значительно большее число раз (3n, 4п, 5п и до 12n). Полиплоидия - следствие нарушения хода митоза или мейоза : при разрушении веретена деления удвоившиеся хромосомы не расходятся, а остаются внутри неразделившейся клетки. В результате возникают гаметы с числом хромосом 2n. При слиянии такой гаметы с нормальной (n) потомок будет иметь тройной набор хромосом. Если геномная мутация происходит не в половых, а в соматических клетках, то в организме возникают клоны (линии) полиплоидных клеток. Нередко темпы деления этих клеток опережают темпы деления нормальных диплоидных клеток (2n). В этом случае быстро делящаяся линия полиплоидных клеток образует злокачественную опухоль. Если она не будет удалена или разрушена, то за счет быстрого деления полиплоидные клетки вытеснят нормальные. Так развиваются многие формы рака. Разрушение митотического веретена может быть вызвано радиацией, действием ряда химических веществ - мутагенов .
Геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, но у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия , триплоидия и анеуплоидия . При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам , полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречаются только моносомия-Х.
Геномные мутации являются изменениями генома – гаплоидного набора хромосом. Среди геномных мутаций выделяют несколько разновидностей.
Робертсоновские перестройки – слияния и разделения хромосом в области центромеры. Названы они по имени В. Робертсона, который предложил свою гипотезу механизма таких мутаций. Центрические слияния («робертсоновские транслокации») представляют собой слияния двух негомологичных акроцентрических хромосом с образованием одной субметацентрической хромосомы. При разделении, наоборот, одна субметацентрическая хромосома делится на две акроцентрические хромосомы. При этом должна образоваться новая центромера, иначе хромосома без центромеры будет потеряна при митозе.
Робертсоновские перестройки приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке. Оба варианта перестроек представлены в природе, но робертсоновские транслокации встречаются значительно чаще. Они являются одним из магистральных путей эволюции кариотипов.
Анеуплоидия – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. Как правило, представляет собой добавление или потерю 1 – 2 хромосом диплоидного набора. У животных анеуплоидия обычно приводит к тяжёлым аномалиям или смерти. Однако у растений трисомия (наличие 3 гомологичных хромосом) может служить фактором генетического разнообразия. Причиной анеуплоидии является нерасхождение хромосом в мейозе и образование несбалансированных гамет.
Синдром Дауна (СД) – одно из весьма ограниченного числа наследуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже неспециалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-первых, частота встречаемости СД достаточно высока и, во-вторых, фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны характерные внешние черты, выражение лица и умственная отсталость.
Первые клинические и научные описания СД появились в середине прошлого века, а его точное определение было дано в 1866 г. Дж. Дауном, описавшим несколько таких пациентов. Гипотезы о том, что СД контролируется генетически, были сформулированы в начале XX в. К 30-м годам было высказано предположение, что это заболевание развивается в результате аберрации хромосом (структурных отклонений в хромосомном наборе), причиной которой служит их нерасхождение в процессе мейоза. В 1959 г. было обнаружено, что СД вызывается трисомией хромосомы 21, т.е. наличием в клетках трех, а не двух, как обычно, хромосом. Сегодня известно, что примерно 1 из 600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того, по современным оценкам, примерно 1 из 150 оплодотворенных яйцеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большинство яйцеклеток с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этиологически однородную группу умственно отсталых.
Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию явления хромосомных аберраций. О них уже шла речь в гл. I. Коротко повторим сказанное там. Во время формирования половых клеток – гамет – все 23 пары хромосом делятся, и каждая гамета становится носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий оплодотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, причем в каждой паре одна хромосома приходит от матери, вторая – от отца. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем случаются ошибки, и тогда разделение хромосомных пар нарушается – появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их пару. Это нарушение называется нерасхождением хромосом. Когда такая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, образуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами; подобное явление и называется трисомией . Нерасхождение хромосом служит главной причиной спонтанных абортов в течение первых нескольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая вероятность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором продолжит развитие.
Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным коррелятом трисомии-21 является возраст матери: согласно исследованиям, у 56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисомии-21, и в таких случаях примерно 90% диагностированных женщин предпочитают искусственно прервать беременность. Поскольку СД появляется «заново» в каждом поколении (нерасхождение – единичное событие, вероятность появления которого увеличивается с возрастом матери), постольку СД нельзя рассматривать как заболевание, передающееся по наследству.
Изменения геномной организации
Рассмотренные выше механизмы рекомбинации наследственного материала (кроссинговер, расхождение гомологичных хромосом и независимое поведение негомологичных хромосом в анафазе I мейоза, оплодотворение) при закономерном их течении обусловливают комбинативную изменчивость, но не изменяют общей структуры генома как видовой характеристики. Эволюционно сложившаяся у данного вида сбалансированность по дозам отдельных генов, распределение этих генов по группам сцепления остаются стабильной характеристикой генома каждого вида. Однако как на генном и хромосомном уровнях организации наследственного материала, так и на геномном уровне он способен приобретать мутационные изменения. Эти изменения могут использоваться как эволюционный материал. При этом ускоренные темпы эволюционного процесса, наблюдаемые на отдельных этапах исторического развития, как правило, бывают обусловлены не столько накоплением генных мутаций, сколько существенными изменениями структуры именно всего генома. К последним относятся изменения дозового соотношения различных генов и изменение состава групп сцепления внутри генома.
Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе.
Так, нарушение кроссинговера, приводящее к обмену неравноценными участками ДНК между хроматидами, может привести к утрате или удвоению определенной нуклеотидной последовательности в них. Если это затрагивает структуру отдельного гена, то возможно возникновение генной мутации с изменением количества нуклеотидов в нем (см. разд. 3.4.2.3). Если при неравноценном обмене затронут участок хроматиды, содержащий несколько генов, изменяется доза этих генов в геноме. Он либо лишается каких-то генов (деления), либо эти гены оказываются в геноме в двойном количестве (дупликапия). Изменение дозового соотношения отдельных генов наблюдается также при разных видах хромосомных перестроек, не обязательно связанных с неравноценным кроссинговером (см. разд. 3.5.3.3).
Нарушение расхождения бивалентов в анафазе I мейоза является причиной изменения количества хромосом в гаплоидном наборе гамет. Нерасхождение отдельного бивалента приводит к появлению одной гаметы, лишенной данной хромосомы, и другой, имеющей эту группу сцепления в двойном количестве (рис. 3.76). Оплодотворение таких гамет нормальными половыми клетками приводит к появлению особей, в кариотипе которых изменено общее число хромосом за счет уменьшения (моносомия) или увеличения (трисомия) числа отдельных хромосом. Нарушения структуры генома, заключающиеся в изменении количества отдельных хромосом, называют анэуплоидией.
Рис. 3.76. Нарушение расхождения отдельных бивалентов (1 , 2, 3 ) в мейозе
как причина возникновения анэуплоидий:
А - метафаза 1 мейоза; Б - образование аномальных гамет в результате нарушения расхождения 3-го бивалента в анафазе I мейоза; В - оплодотворение аномальных гамет нормальными гаметами другого пола; Г - образование зигот с анэуплоидным кариотипом (моносомия или трисомия по 3-й хромосоме, соответственно сверху и снизу)
В том случае, если в целом повреждается механизм распределения гомологичных хромосом между полюсами веретена (что наблюдается при его разрушении), клетка остается неразделившейся. Во второе деление мейоза она вступает не гаплоидной, а диплоидной. Из нее образуются диплоидные гаметы. Оплодотворение таких гамет приводит к образованию триплоидных организмов. Увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом называют полиплоидией.
Такие структурные изменения наследственного материала довольно часто встречаются в природе у растений, что обеспечивает у них относительно быстрые темпы видообразования. Полиплоидизацию путем искусственного разрушения веретена деления с помощью колхицина широко применяют в селекции при выведении новых сортов растений.
Структурные изменения генома могут выражаться в ином распределении генов по группам сцепления. Когда отдельные хромосомы соединяются по типу робертсоновской транслокации или, наоборот, из одной хромосомы образуются две самостоятельные, это ведет к изменению числа групп сцепления в геноме (см. разд. 3.5.3.3). При реципрокных транслокациях между негомологичными хромосомами или при инверсиях изменяется место положения отдельных генов, что нередко сказывается на характере их функционирования (эффект положения ).
Любые мутационные изменения в наследственном материале гамет -генеративные мутации - становятся достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Поэтому отклонения в течении митоза или мейоза в клетках-предшественницах гамет имеют большое эволюционное значение. Если же мутации любого ранга (генные, хромосомные или геномные) возникают в соматических клетках - соматические мутации - они передаются только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Исключение составляют соматические мутации, возникшие в клетках органов вегетативного размножения, от которых они передаются новому поколению организмов. Одной из причин соматических мутаций являются патологические митозы. При нарушении нормального течения митоза (нерасхождение хроматид отдельных хромосом, многополюсные митозы и т.д.) дочерние клетки получают аномальную наследственную программу и их дальнейшее развитие отклоняется от нормы. Патологические митозы часто наблюдаются в клетках злокачественных опухолей.
Таким образом, несмотря на существование механизмов, обеспечивающих стабильность структуры генома, на этом уровне организации наследственного материала могут появляться эволюционно значимые изменения. Они способны обеспечить достаточно резкий скачок в ходе исторического развития живой природы.
Как у большинства видов, наследственная программа развития, записанная в молекулах ДНК с помощью универсального триплетного кода, организована у человека главным образом в его кариотипе. Хромосомный набор вида Homo sapiens состоит из 23 пар хромосом, содержащих 30-40 тыс. генов. Изучение структуры кариотипа и отдельных хромосом с использованием методик дифференциального (избирательного) окрашивания показало, что характер распределения красителя в разных хромосомах сходен у человека и человекообразных обезьян - шимпанзе и гориллы, имеющих 24 пары хромосом. Это сходство позволило сделать вывод, что одна из крупных хромосом человеческого кариотипа, очевидно, появилась в результате слияния двух акроцентрических хромосом обезьяноподобного предка (см. разд. 3.5.3.3).
Изучение процессов мутагенеза обнаружило, что отдельные гены человека могут изменять свою структуру с частотой, соизмеримой с таковой у других живых организмов (10 -5 -10 -6 на один ген на поколение). Правда, в силу социальности человек создает в ходе своей деятельности новую среду с более высокими дозами и более широким спектром мутагенов, что не может не сказываться на интенсивности мутационного процесса в наследственном материале не только человечества, но и других видов живых организмов.
Из многочисленных мутаций гемоглобина большинство достаточно редки и лишь немногие из них встречаются чаще других, например HbS, HbC, НЬЕ. Большая часть вариантов гемоглобина (около 350) различается единичными аминокислотными заменами, причиной которых являются генные мутации, связанные с заменой оснований в нуклеотидных последовательностях α- или β-глобинового семейства. Многие аминокислотные замены существенно не влияют на функцию гемоглобина и не приводят к патологическим проявлениям. Как правило, это замены в обращенных наружу участках полипептидных цепей тетрамера.
Замены аминокислот, нарушающие нормальную спиральную структуру цепей, часто вызывают неустойчивость гемоглобина. Замена в участках, которыми α- и β-цепи контактируют друг с другом, влияют на сродство гемоглобина к кислороду. Нарушения функций гемоглобина, возникающие в результате таких изменений структуры α- и β-глобиновых генов, ведут к появлению заболеваний, которые можно разделить на четыре основные группы.
1. Гемолитические анемии. Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина (описано около 100 вариантов нестабильных гемоглобинов с мутациями в гене β-цепи).
2. Метгемоглобинемии. Обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного и образованием гемоглобина М (известны пять таких мутаций в генах α- и β-цепей, состоящих в замене одного основания).
3. Эритроцитоз. Заключается в образовании большего, чем обычно, количества эритроцитов, что обусловлено повышенным сродством гемоглобина к кислороду, который с трудом высвобождается в тканях (таких мутаций известно около 30).
4. Серповидно-клеточная анемия. Заключается в замене гемоглобина НЬА на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов, и проявляется фенотипическим многообразием симптомов (см. рис. 3.21).
Заболевания первых трех групп наследуются по доминантному типу, так что гетерозиготы по мутантному гену страдают нарушением здоровья. Наследование серповидно-клеточной анемии при обычных условиях осуществляется по рецессивному типу, но в условиях сильной гипоксии, например при нахождении на высоте свыше 3000 м над уровнем моря гетерозиготы НbА HbS также страдают анемией.
Описанные мутантные формы гемоглобина возникают в результате изменений структуры генов по типу замены оснований. Мутации иного характера приводят к появлению аллелей глобинов, обусловливающих другие виды патологии. Так, нарушение процесса рекомбинации между аллельными генами (неравноценный кроссинговер) приводит к изменению числа нуклеотидов в них. Следствием этого может быть сдвиг рамки считывания. Нередким результатом таких структурных изменений генов является подавление синтеза той или иной цепи гемоглобина, приводящее к развитию патологических состояний, известных под общим названием талассемии.
Деления одного нуклеотида в 139-м триплете α-глобинового гена, состоящего из 141 триплета, приводит к сдвигу рамки считывания и прочитыванию в новой рамке терминирующего 142-го кодона. При этом (α-глобиновая цепь удлиняется на пять дополнительных аминокислот. Такой особенностью α-цепей характеризуется гемоглобин Vayne. Когда деления располагается ближе к 5"-концу, активный продукт не синтезируется и развиваются различные формы α-, β- и γ-талассемий.
Некоторые варианты гемоглобинов возникают в результате дупли-каций. Так, гемоглобин Grady несет дупликацию 116-118 аминокислотных остатков в γ-цепи. В гемоглобине Cranston удлинение р-цепи до 158 аминокислотных остатков является результатом дупликации AG-последовательности после 144-го триплета и последующего сдвига рамки с пропитыванием терминального кодона.
Описанное выше свидетельствует о том, что различные отклонения в структуре ДНК глобиновых генов приводят к замене аминокислот или удлинению полипептидных цепей. Это является причиной образования многих вариантов гемоглобина, которые определяют развитие у человека заболеваний, наследующихся в ряду поколений.
Не меньший интерес представляют механизмы развития различных заболеваний человека, в основе которых лежат мутации генов, приводящие к синтезу белков-ферментов со сниженной активностью или к его подавлению. Это нарушает течение процессов, катализируемых данными ферментами в клетках организма. Примером наследственно детерминированных повреждений метаболизма в организме человека служит фенилкетонурия, развивающаяся вследствие нарушения процессов обмена аминокислоты фенилаланина и накопления в организме токсических промежуточных продуктов.
Рис. 4.1. Краткая схема обмена фенилаланина:
А - фермент фенилаланингидроксилаза, наследственный дефект которого приводит к развитию фенилкетонурии
При дефекте фермента фенилаланингидроксилазы фенилаланин не превращается в тирозин (рис. 4.1) и накапливается в крови больных в больших концентрациях (до 0,5-0,6 г/л вместо 0,003- 0,04 г/л в норме). Это приводит к частичному превращению фенилаланина в фенилуксусную и фенилмолочную кислоты, накопление которых наряду с повышенной концентрацией самого фенилаланина оказывает токсическое действие на мозг ребенка. В результате у детей наблюдается различная степень дефекта умственного развития. Нарушение метаболизма фенилаланина сопровождается также нарушением синтеза пигмента меланина, поэтому у больных наблюдается слабая пигментация волос и радужки глаз. Кроме того, высокая концентрация фенилаланина оказывает ингибирующее влияние на ряд ферментных систем, участвующих в превращении других аминокислот: у больных развивается судорожный синдром, нарастает отставание интеллектуального развития. Наследование фенилкетонурии осуществляется по рецессивному типу.
Таким образом, рассмотренные выше примеры демонстрируют весь спектр действия молекулярно-генетических механизмов, обеспечивающих образование в человеческом организме белков как нормально функционирующих, так и обусловливающих развитие различных патологических состояний. Из сказанного по поводу гемоглобина следует, что, во-первых, образование главного функционального белка эритроцитов находится под генным контролем, во-вторых, формирование тетрамерной формы этого белка, с которой связана его физиологическая активность, требует взаимодействия неаллельных генов α- и β-глобинов.
Специфический контроль небелковой части молекулы гемоглобина также имеет место и осуществляется независимо, через гены ферментов, необходимых для синтеза гема. Особенности проявления патологических признаков у носителей мутантных аллелей свидетельствуют о существовании определенных отношений между ними и нормальными аллелями. Так, аллель серповидно-клеточности в сочетании с нормальным аллелем (3-глобина (НbА HbS) проявляет себя в обычных условиях как рецессивный. Так же ведет себя мутантный аллель гена, детерминирующего синтез фермента фенилаланингидроксилазы. Проявлением взаимодействия между мутантным и нормальным аллелями по типу доминирования последнего является формирование в организме белка с нормальными свойствами у гетерозигот. Отсутствие нормального аллеля в генотипе организма, гомозиготного по мутантному аллелю, приводит к развитию патологического состояния, обусловленного нарушением функциональной активности соответствующего белка.
Особую группу наследственно обусловленных патологических состояний у человека представляют заболевания, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК (мгДНК).
Биосинтез митохондриальных белков находится под контролем двух генетических систем: ядерных и митохондриальных генов. Большая часть белков кодируется ядерной ДНК, синтезируется в цитоплазме, а затем транспортируется в митохондрии. Наряду с этим в кольцевой молекуле ДНК органеллы имеются гены, которые отвечают за собственный синтез белков, а также участвующих в нем тРНК и рРНК. В ядерном геноме имеется значительное количество генов, обеспечивающих функционирование митохондриальной ДНК. Предполагают, что мутации некоторых ядерных генов приводят к делениям значительных участков ДНК митохондрии. В результате нарушается синтез собственных белков, к числу которых относятся и ферменты дыхательных цепей, нарушается дыхательная функция митохондрии.
У человека описано более 100 заболеваний, причиной которых являются изменения в структуре мтДНК (см. 6.4.1.4).
Нередко хромосомные перестройки появляются в результате воздействия на клетки внешних факторов. К таким факторам относится, например, ионизирующее излучение, вызывающее разрывы хромосом и последующие изменения их структуры. У человека описаны также случаи наследственно обусловленной неустойчивости хромосом, их сверхчувствительности к действию агентов различной природы, приводящих к хромосомным разрывам. Это наблюдается при анемии Фанкони, синдроме Блума, атаксии-телеангиэктазии, пигментной ксеродерме. Так, при пигментной ксеродерме высокая чувствительность к ультрафиолетовому свету, сопровождающаяся повышенной ломкостью хромосом, связана с наследственно обусловленным нарушением репарации ДНК.
Изменение числа хромосом, как правило, является результатом нарушения нормального течения клеточных делений, что приводит к образованию анэуплоидных и полиплоидных соматических клеток или гамет с аномальным числом хромосом.
Повреждения механизмов обеспечения наследственности, действующих на клеточном уровне, в масштабе организма приводят к разным результатам. Так, мутации в соматических клетках организма (соматические мутации) могут приводить к различным заболеваниям особи, однако без передачи их потомству при половом размножении. Нарушения наследственной программы в половых клетках (генеративные мутации), не Проявляясь в фенотипе данного организма, ведут к появлению мутантного потомства. Следовательно, точное воспроизведение определенных наследственных характеристик в ряду поколений клеток организма способствует поддержанию здоровья данной особи. Залогом появления здорового в наследственном отношении потомства является в первую очередь сбалансированность генома родительских гамет, содержащего благоприятные аллели генов. При наличии в геноме гаметы одного из родителей «неблагоприятных» аллелей генов их действие может снижаться в результате взаимодействия с нормальными аллелями другого родителя.
